嘉靖二十九年，潘季驯登庚戊科三甲进士榜，同年底授九江推官。
上任后，因为能明察冤案，改革驿制，罢免繁重的工役，颇受当地百姓欢迎。
嘉靖三十三年，因为官有能名，升为江西道监察御史。
不久后，因父亲潘夔去世，而归乡守制，至嘉靖三十六年正月服丧期满，起复为河南道监察御史。
也完美错过了和魏广德在江西见面的机会，说不得魏广德在他面前还得躬身听从教诲。
同年，京师三大殿遭遇火灾，潘季驯奉诏往南京搜寻大木修复宫殿，在不拆毁民居的前提下完成使命，使百姓安堵。
嘉靖三十八年，潘季驯巡按广东，施行均平里甲法，斥抑豪强，惩处贪吏，击破海盗，深受百姓爱戴。
到他离任时，当地民众遮道挽留，并在郡学为他塑像祭祀。
嘉靖四十年，改调河南道御史，提调北直隶学校，督学顺天府。
到任后，主持选拔考生，秉公办事，不徇私情，选用了不少人才，至嘉靖四十二年底，升任大理寺右寺丞。
嘉靖四十四年，潘季驯接连升任大理寺右少卿、左少卿，年底，进官都察院右佥都御史，辅佐工部尚书朱衡治黄河，从此开始治河生涯。
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