当时黄河泛滥，朱衡力主开新河，与潘季驯意见相左。
嘉靖四十五年初，朝廷遣工科给事中何起鸣勘河。
潘季驯仍力请恢复黄河和大运河故道未被采纳，在他的一再请求之下，才同意恢复留城以下运河旧道五十余里。
留城以上运河改道昭阳湖东岸，开南阳至留城新河一百四十余里。
在新河基本竣工后，潘季驯又疏请勘查黄河上游情况，因朱衡不同意而作罢，旋即因丁母忧而离职。
丁忧在家，潘季驯就教子读书，同年，新河工成，潘季驯进升都察院右副都御史。
直到隆庆四年，潘季驯复职再次督造河工，最后因漕船漂没而遭到弹劾罢职。
虽然在治河之事上屡遭打击，但他人生际遇可以起起伏伏，可沿河两岸数以百万记百姓却不能。
这些年，他虽赋闲在家，可也一直在思考黄河治水之法。
两次治河，他对黄河泛滥不可治的原由已经非常清楚，可却也因此束手无策。
随即，他只能一边翻阅各种古籍，了解古代治水之法为参考，同时也时刻关注水情。
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